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有什么斗牛软件赌钱三公的_《科学》子刊:疯狂的T细胞泄露哪些新生儿会患I型糖尿病丨奇点猛科技
目前已经发现基因变异、病毒感染和肠道微生物失衡等与i型糖尿病的发病有相关性。甚至有研究表明,i型糖尿病的发病率与季节和出生月份有关。显然这项研究意义重大,如果在更广泛的儿童体内被证实,i型糖尿病的诊断和预防将发生巨大变化。作为人体内的健康卫士,t细胞在糖尿病患者的体内却是十足的恶魔。与普通人相比,他们未来患i型糖尿病的可能性更大。
2020-01-10 17:05:28
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有什么斗牛软件赌钱三公的_《科学》子刊:疯狂的T细胞泄露哪些新生儿会患I型糖尿病丨奇点猛科技

有什么斗牛软件赌钱三公的,i型糖尿病是一种严重的自身免疫疾病,危害全球数百万人的健康,一旦确诊,患者终生需要胰岛素治疗,而且面临着大量并发症的威胁。i型糖尿病的厉害之处在于,在出现临床症状之前,免疫系统中的t细胞已经开始攻击生产胰岛素的β细胞了(1)。等到出现临床症状,大多数β细胞已经挂了。

在i型糖尿病研究的早期阶段,研究人员认为它是一种在儿童和青少年身上发生的疾病,但是后来发现很多被诊断为ii型糖尿病的成年患者,实际上是i型糖尿病患者(2)。这让i型糖尿病变得更加神秘莫测。目前已经发现基因变异、病毒感染和肠道微生物失衡等与i型糖尿病的发病有相关性。甚至有研究表明,i型糖尿病的发病率与季节和出生月份有关。例如,秋季和冬季被诊断为糖尿病的人数明显偏多(3);出生在春季患i型糖尿病的风险更高(4)。

但是知道这些对于预防和治疗i型糖尿病似乎并没有太大的帮助,目前学界还是不知道它是什么时候发生,也不知道它是怎么开始的。这是一个「神龙见尾不见首」的疾病。

近期,来自德累斯顿工业大学(dresden university of technology)的ezio bonifacio团队历经近20年的研究,终于有了重要发现,他们的研究成果极有可能改变这个局面。

ezio bonifacio教授

耶鲁大学内分泌学家kevan herold认为,bonifacio团队的这项工作打破常规,他们极有可能找到了比现行诊断方法能更早诊断i型糖尿病的方法。显然这项研究意义重大,如果在更广泛的儿童体内被证实,i型糖尿病的诊断和预防将发生巨大变化。bonifacio团队的这项研究成果以封面的形式刊登在著名期刊《科学转化医学》上(5)。

红色的抗原呈递细胞正在激活t细胞(白色和蓝色)

早在1974年,研究人员首次发现特异性结合β细胞里胰岛素等蛋白的自身免疫抗体(例如,胰岛素自身抗体)会导致β细胞受损(6; 7)。后来,研究人员就把自身免疫抗体的出现,作为i型糖尿病发病的起点,而且这些抗体在携带致病相关基因的1-3岁儿童体内最容易出现(8)。一般来讲,胰岛素自身抗体出现的最早(9),紧接着是谷氨酸脱羧酶抗体等,而且在确诊之前就出现了(1)。

直到现在,自身免疫抗体还是糖尿病诊断和分型的常用检测方法之一。现在看来它是现阶段能采用的最好手段,然而这似乎还是晚了些。这也是bonifacio和他的同事一直想突破的地方,「在伤害β细胞的自身免疫抗体出现之前,那些终将患i型糖尿病的人体内的免疫细胞究竟发生了什么变化」。

作为人体内的健康卫士,t细胞在糖尿病患者的体内却是十足的恶魔。bonifacio想看看究竟是什么原因,使i型糖尿病患者体内的t细胞跟发了疯一样攻击胰腺中的β细胞。如果能解开这个谜题,研究人员有望找到办法干预免疫系统对β细胞的伤害。这对i型糖尿病的预防和治疗是颠覆性的。

要解决这个问题,有两个难点,一是要精准的拿到足够的研究样本,而且这些样本必须获取的非常早;二是,得等,等到贡献样本的新生儿发病,或者出现与i型糖尿病相关的指标异常,只有到此时,才能开展回顾性研究。

首先,bonifacio团队将目光放在了高危群体上,即那些携带i型糖尿病相关基因,或者有家族史的新生儿。与普通人相比,他们未来患i型糖尿病的可能性更大。然后,从2000年开始,bonifacio团队开始采集目标新生儿的外周血单核细胞(pbmc,里面包含大量的淋巴细胞),并保存。这些婴儿的年龄在2个月之内,且相关的生化指标正常(10)。

拿到样本之后,bonifacio团队开始对样本贡献者长达数年的随访,监测他们体内i型糖尿病相关标志物的变化。时间就这样一年一年过去了,研究群体中陆续有人表现出i型糖尿病的征兆。到近几年,bonifacio发现科技已经进步到可以分析单个细胞的变化了,「我们认为,现在是时候去看看这些儿童在t细胞水平上发生哪些变化了」。

bonifacio和他的同事对12个后来体内未出现自身免疫抗体的婴儿的t细胞,和16个后来体内出现自身免疫抗体的婴儿的t细胞,进行了单细胞基因表达分析。他们惊奇的发现,那些最终被诊断为i型糖尿病的婴儿,他们的t细胞基因在表达水平上确实与健康儿童不同。有些特定的基因(ccr6、il21、tbx21和tnf等)被打开了,还有一些基因(foxp3和il17等)的表达被关闭了。当这些t细胞暴露于自身免疫抗体时,其中一些t细胞被激活,它们具备攻击β细胞的能力。

bonifacio在研究论文中表示,如果这些基因标签在更大范围内被证实,那么就可以利用它们开发一种全新的检测方法,这种方法可以在t细胞攻击β细胞之前,预测新生儿是否在未来的几个月或者几年内发展成i型糖尿病。随之而来的就是,研究人员可以利用这种方法筛选高危儿童,研发预防和治疗i型糖尿病的方法。

美国benaroya研究所前主任gerald nepom告诉《科学》杂志,「这篇论文的研究价值在于,它找到了在自身抗体出现之前检测糖尿病的方法」。

bonifacio说,「我们的在新生儿中的这项研究是迷人的,这是研究人员第一次在婴儿6个月大之前发现i型糖尿病患者t细胞发生分子变化。这项研究表明,患者体内的t细胞在非常非常早期的时候,就已经因为基因或者环境的影响,它们被重新编程了。我们接下来想做的是,在t细胞开始攻击β细胞之前,想办法把那些t细胞恢复正常。」

尽管如此,bonifacio团队后面的研究任务还是非常艰巨的。首先,做大规模的研究样本收集是非常困难的,而且研究的时间同样非常长。其次,在这个研究中,虽然基因表达异常的t细胞没有出现在正常的儿童体内,但是在i型糖尿病患儿里,也只有一半的患儿体内出现了基因表达异常的t细胞。这表明,这种手段可能会漏检。这里面的原因,还需要他们进一步探索。

据统计,目前i型糖尿病的发病率在全球范围内正逐年上升(11)。芬兰、德国和挪威的i型糖尿病患者每年以2.4%,2.6%和3.3%的速度增长。如果这种方法能够准确筛选出其中50%的儿童,也是一件了不起的事情。

相关资料:

【1】ziegler ag, rewers m, simell o, et al. 2013. seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children. jama 309:2473-9

【2】leslie rd. 2010. predicting adult-onset autoimmune diabetes: clarity from complexity. diabetes 59:330-1

【3】moltchanova ev, schreier n, lammi n, karvonen m. 2009. seasonal variation of diagnosis of type 1 diabetes mellitus in children worldwide. diabetic medicine 26:673-8

【4】kahn hs, morgan tm, case ld, dabelea d, mayer-davis ej, et al. 2009. association of type 1 diabetes with month of birth among u.s. youth. the search for diabetes in youth study 32:2010-5

【5】heninger a-k, eugster a, kuehn d, buettner f, kuhn m, et al. 2017. a divergent population of autoantigen-responsive cd4 t cells in infants prior to β cell autoimmunity. science translational medicine 9

【6】pihoker c, gilliam lk, hampe cs, lernmark Å. 2005. autoantibodies in diabetes. diabetes 54:s52-s61

【7】bottazzo g, florin-christensen a, doniach d. 1974. islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. the lancet 304:1279-83

【8】krischer jp, lynch kf, schatz da, ilonen j, lernmark Å, et al. 2015. the 6 year incidence of diabetes-associated autoantibodies in genetically at-risk children: the teddy study. diabetologia 58:980-7

【9】parikka v, näntö-salonen k, saarinen m, simell t, ilonen j, et al. 2012. early seroconversion and rapidly increasing autoantibody concentrations predict prepubertal manifestation of type 1 diabetes in children at genetic risk. diabetologia 55:1926-36

【10】hummel s, pflüger m, hummel m, bonifacio e, ziegler a-g. 2011. primary dietary intervention study to reduce the risk of islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes: the babydiet study. diabetes care 34:1301-5

【11】dabelea d. 2009. the accelerating epidemic of childhood diabetes. the lancet 373:1999-2000

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